匯東華統計顧問有限公司 - BMJ專題(77)：How to read a funnel plot in a meta-analysis?

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BMJ小小統計問題(77)：

How to read a funnel plot in a meta-analysis?

(如何解讀統合分析漏斗圖？)

前言：

今天是2月份統合分析研究的實戰班。也是BMJ統計問題的統合分析主題系列最後一期。本期在說明統合分析的報告偏差的檢測核心圖形—漏斗圖。相關主題為#BMJ小小統計問題（41）：統合分析：報告偏差的檢定 (Meta-analysis: testing for reporting bias) 以及 # BMJ小小統計問題第40題：統合分析：如何解讀漏斗圖 (Meta-analyses: how to read a funnel plot)、#BMJ小小統計問題第(75)題：Meta-analyses: sources of bias (統合分析：偏差來源)，以及# BMJ小小統計問題（76）：What is publication bias in a meta-analysis? (何謂統合分析的出版偏差？)一起進行閱讀，提升對統合分析偏差來源的理解與檢定方式。這將能提供我們在執行統合分析時的正確方向。Hope u enjoy it

Cite this as: BMJ 2015;351:h4718

https://www.bmj.com/content/351/bmj.h4718

題目

研究人員對家庭血壓監測對血壓水平的影響進行了統合分析。隨機對照試驗納入家庭或“自我”監測與醫療保健系統中的標準監測進行比較。參與者為患有原發性高血壓的病人，追蹤2至36個月。主要結局包括收縮壓和舒張壓的測量以及是否達到高血壓管理預設目標[1]。

18個試驗符合納入條件。當合併試驗結果時，家庭監測的收縮壓顯著低於標準監測(平均差異4.2 mm Hg, 95%信賴區間1.5~6.9)，舒張壓顯著低於標準監測(2.4 mm Hg, 1.2~3.5)。家庭監測病人更有可能達到預期目標(RR 1.11,1.00~1.11)。研究人員展示收縮壓和舒張壓結果的漏斗圖(下圖)。Egger’s test顯示收縮壓P=0.038，舒張壓P=0.095。

漏斗圖

結論是，家庭監測比標準監測血壓更低。雖然兩種方法間的血壓差異很小，但可能有助於減少高血壓母群體的血管併發症。

下列敘述何者正確？

a)未能將所有已進行的相關試驗納入統合分析可能是由於報告偏差所致

b)漏斗圖可以提示相關檢定是否僅由於出版偏差而未納入統合分析

c)收縮壓和舒張壓漏斗圖表明，並非所有已進行的相關試驗都被識別

d) Egger’s test結果顯示，收縮壓結局的漏斗圖存在不對稱性

答案

a、c、d正確，b錯誤

詳細說明

統合分析的目的為調查與醫療保健系統的標準監測相比，家庭監測對血壓的影響。結果包括收縮壓和舒張壓。統合分析的目的是合併治療效果的樣本估計(家庭監測和標準監測結果之間的差異)，給出每個結果的母群體參數的總體估計，從而將大量資訊減少到可管理之數量。母群體參數為家庭監測和標準監測間的結果(組間效果)之差異。若兩種方法都應用於所有成員，將在母群體中觀察到。然而，研究人員可能沒有識別所有已進行的相關試驗。假若如此，統合分析得出的總效果量估計值很可能高估了母群體參數。未能將所有相關試驗納入統合分析可能是由於報告偏差(a正確)，這是各種類型偏差的統稱[2]。當研究結果的報導受到試驗結果的性質和方向的影響時，就會出現報告偏差，包括出版偏差、語言偏差、引用偏差和時間遲滯偏差。在統合分析中未能納入所有已進行的相關研究，往往被錯誤地歸咎於出版偏差。

未能將已進行的所有相關試驗納入統合分析，可使用漏斗圖圖形顯示。漏斗圖可能顯示來自各種來源的偏差，包括所有類型的報告偏差，但不可能確定是存在哪種報告偏差。研究人員經常錯誤地指出，該圖的目的是檢測試驗是否僅僅因為出版偏差而未被納入統合分析(b錯誤)。在上述統合分析中，收縮壓和舒張壓的結果都有單獨的漏斗圖。漏斗圖是在橫軸上繪製納入試驗的血壓估計效果量(家庭監測和標準監測間的平均差值)與縱軸上的估計效果量之標準誤倒數的散佈圖。標準誤提供了作為母群體參數估計的效果量精度之度量[3]。通常，樣本數較小的試驗產生的估計效果不太精確。隨著樣本數增加，估計效果量的精度增加，標準誤減小，因此標準誤的倒數會增加。因此，估計效果不太精確的試驗會廣佈在圖的底部。若試驗的樣本是從母群體中隨機選擇的，則估計的治療效果將分散在統合分析的總效果量估計值計周圍(由圖上的垂直線表示)。隨著樣本數增加，由於估計效果的精度增加，點的分佈預期會縮小，散佈圖將類似於漏斗。

有時，標在縱軸上的是標準誤，而非其倒數。因為大樣本數的試驗產生更精確的估計效果，因此標準誤更小，垂直軸可能顛倒——頂部為零——這樣點的分散就像一個漏斗。有時使用標準誤以外的估計效果量的精度度量，包括估計效果量的樣本數之倒數或變異數。有時在漏斗圖上疊加線，以類似於預測的漏斗形狀在估計效果中的限制，而有助於視覺解釋。

如果將所有已進行的相關試驗都納入統合分析中，則漏斗圖的形狀將被期望是對稱的，亦即，這些點將以漏斗的形狀以總效果量估計值為中心進行分佈。若不包括所有相關試驗，則形狀將是不對稱的。漏斗圖的對稱性評估通常是主觀的。當試驗數量很少時，任何評估都特別困難；若研究數量少於10項，漏斗圖被認為是調查可能偏差的不可靠方法。

上述meta-analysis中的漏斗圖顯示收縮壓和舒張壓都不對稱。因此，似乎並非所有已進行的相關試驗都包含在統合分析中(c正確)。對於收縮壓和舒張壓，在圖的左側底部似乎缺少研究。這樣的研究可能是標準誤大、樣本數小的試驗，標準監測的平均血壓低於家庭監測。然而，此僅為一個假設，這些研究曾經進行過。

有正式的統計檢定來評估漏斗圖中的不對稱性，包括Egger’s test。Egger’s test的虛無假設為漏斗圖中存在對稱性，而對立假設則表明存在不對稱性。Egger’s test的P值為收縮壓0.038，舒張壓0.095。因此，有證據表明收縮壓漏斗圖在5%顯著水準上不對稱(d正確)，而舒張壓卻呈對稱。雖然目測的舒張壓漏斗圖與Egger’s test結果存在差異，但檢定結果應在目測漏斗圖的背景下進行解釋。有時用於檢定漏斗圖中不對稱性的統計檢定之統計檢力(power)較低。

如上所述，漏斗圖中的不對稱可能是由報告偏差引起的。然而，它也可能是試驗中糟糕的方法設計導致的結果——例如，缺乏對處置分配的盲法，使得測量容易產生刻版印象偏差(ascertainment bias)[4]。通常，糟糕的方法設計導致估計的治療效果被虛假地誇大。在小樣本數試驗中，糟糕的方法設計是一個常見的問題，它導致漏斗底部一側的研究缺失，導致漏斗圖的不對稱。這可能解釋了上述統合分析中，漏斗圖的不對稱性。

根據漏斗圖，如果懷疑meta-analysis沒有納入所有相關試驗，可以使用“修剪和填補”(trim and fill)方法預測那些被認為缺失研究的效果量以及標準誤。研究人員指出，當對已確定的研究中的潛在偏差進行調整，總效果量估計值被減少，收縮壓的平均差異為2.2 mm Hg(- 0.9~5.3)，舒張壓的平均差異為1.9 mm Hg(0.6~3.2)。正如所料，由於未能納入所有相關試驗，導致與標準監測相比，高估了家庭監測對血壓的影響。

Reference:

[1] Cappuccio FP, Kerry SM, Forbes L, et al. Blood pressure control by home monitoring: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2004;329:145.

[2] Sedgwick P. What is publication bias in a meta-analysis? BMJ 2015;351:h4419.

[3] Sedgwick P. Uncertainty in sample estimates: standard error. BMJ 2015;350:h3078.

[4] Sedgwick P. Bias in experimental study designs: randomised controlled trials with parallel groups. BMJ 2015;351:h3869.

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