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BMJ小小統計問題(40) 前言：

最近碰到幾個新舊朋友問跟meta-analysis有關的問題，順便在BMJ統計問題一併整理了。為什麼漏斗圖可以評估發表偏差呢？真的解釋得很清楚。還有，可以從漏斗圖就判定有無發表偏差存在嗎？Hope u enjoy it.

題目：

　　研究人員進行一項統和分析，以評估頸動脈狹窄病人頸動脈內膜切除術對比頸動脈支架植入術的短期相對安全性[1]。頸動脈狹窄（有或無症狀）患者的頸動脈內膜切除術與頸動脈支架植入術進行比較之隨機對照試驗被納入其研究。共有10個試驗報告短期結果。主要終點為術後30天內死亡率或中風。

頸動脈內膜切除術的總死亡或中風風險低於頸動脈支架術（OR=0.67，95%信賴區間0.47~0.95；P=0.025）。所呈現的漏斗圖於下圖。Egger’s 檢驗的P值=0.932。

下列敘述何者正確？

a) 漏斗圖用於檢測納入統合分析的試驗偏差

b) 發表偏差將導致漏斗圖不對稱

c) Egger’s test結果顯示，統合分析中的試驗存在偏差

答案：

a、b正確，c錯誤。

詳細說明：

　　該統合分析調查頸動脈內膜切除術與頸動脈支架植入術的相對短期安全性。總共納入10項試驗，獲得每項試驗頸動脈內膜切除術與頸動脈支架置換術的死亡率或中風的勝算比(OR)。每個樣本OR是母群體參數的估計值。然而，統合分析可能沒有識別所有已進行的相關試驗，亦即可能對母群體的估計值產生偏差。漏斗圖和Egger’s test的目的是檢測統合分析所納入的試驗中可能存在的偏差(a正確)。

　　未能將所有相關研究納入統合分析通常被錯誤地歸於發表偏差。存在其他可能的偏差來源，被統稱為報告偏差(reporting bias)。發表偏差——它未能包括所有相關的試驗，因為它們沒有發表，因此無法獲得，是這些偏差中最廣為人知的一種。研究的發表取決於其結果的本質和方向，若這些結果是重要的或被認為是重要的，則更有可能被發表。有時發表會受到研究規模、資金來源或研究小組的影響。

　　報告偏差進一步的例子是語言和引用偏差。語言偏差是指有選擇地納入以容易理解的語言(通常是英語)發表的研究，可能也會導致引用偏差——那些被引用最多的研究傾向於被識別並納入統合分析。

　　漏斗圖是每個納入試驗的估計效應散佈圖，水平軸是兩組手術期間的死亡率或中風的樣本OR值，垂直軸為估計效應的標準誤(standard error)。標準誤作為母群體參數估計值的精準度之度量。通常樣本太小的試驗產生之估計效果不太準確。隨著樣本數增加，可以提高估計效應的精準度，降低標準誤。漏斗圖的垂直軸是倒置的，頂部為零。因此，估計效果不精準的研究會落在圖的底部，且分佈得更廣。由於從母群體中抽樣會有抽樣誤差，因此，預期估計的效果量將均勻地分佈在統合分析的總效果量估計值周圍(圖中的垂直線)。隨著樣本數的增加，估計效果量精確度會提高，點的分布會變窄。因此，散佈圖形狀會類似於漏斗。有時，垂直軸顯示的是標準誤的倒數，此時軸不需要被倒置，散佈點就會像一個漏斗。對估計效果的精準度指標，包括樣本量的倒數或估計效果量的變異數(variance)。在上例的漏斗圖中，直線疊加表示OR估計值所預測的漏斗形狀的極限。

　　在沒有報告偏差情況下，漏斗圖的形狀將是對稱的，亦即，點將以漏斗的形狀分散在總估計效果量的周圍。如果存在發表偏差，與任何報告偏差一樣，圖將是不對稱的(b正確)。儘管該圖可能偵測到偏差，但無法確定存在哪些偏差。針對漏斗圖對稱性的評估通常是主觀的。檢查上例的漏斗圖並不意味著不對稱，因為估計的效應分散在疊加的範圍內。然而，評估有困難，因為試驗的數量不多。一般來說，只看漏斗圖來評估發表偏差是不可靠的，尤其是當研究數量小於10時。

　　用於檢定漏斗圖不對稱的正式統計考驗，包括Egger’s test.。Egger’s test的虛無假設為漏斗圖是對稱的，對立假設是不對稱的。上面例子的Egger’s test的P值為0.932，因此在5%的顯著水準下，沒有證據拒絕虛無假設而支持對立假設，可以得出漏斗圖存在對稱性(c錯誤)。因此，納入meta-analysis的研究不存在明顯的偏差。

　　漏斗圖的不對稱也可能是由於試驗中糟糕的方法學設計造成的，例如，未能隱藏分配過程。在上述統合分析中，不可能對任何試驗中的患者隱瞞治療分配，就可能造成反應偏差(response bias)。在樣本量小的試驗中，糟糕的方法學設計通常是一個問題，因為它可能導致虛假誇大估計的治療效果。這將導致漏斗左側底部的研究缺失，造成漏斗圖不對稱。

Reference:

[1] Meier P, Knapp G, Tamhane U, Chaturvedi S, Gurm HS. Short term and intermediate term comparison of endarterectomy versus stenting for carotid artery stenosis: systematic review and meta-analysis of randomised controlled clinical trials. BMJ 2010;340:c467.