BMJ小小統計問題(121)：What are randomised consent designs? (何謂隨機同意設計)

前言

本期小小統計問題談的是之前比較少接觸的概念，也比較會產生研究倫理上的疑慮。希望能帶給大家新的觀點。Hope u enjoy it 。

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問題

　　研究人員調查異地轉銜護理設施是否能為急診病床上等待轉入長期護理住院病床之老年病人提供安全的常規護理替代方案。老年病人入院後，往往需要時間康復[1]。因此，若轉銜機構護理設施能夠提供安全的替代照護，即可騰出醫院床位。該研究採用隨機對照試驗設計，其中包含隨機同意設計。介入措施是從急症醫院病床轉到過渡性護理機構，等待長期護理病床，病人將接受老年照護專家團隊的一次評估和適當的持續性治療。對照治療則是讓病人繼續留在醫院接受常規護理。

 

　　符合條件的病人被邀請參加為期四個月的追蹤研究，其中包括對其醫療保健的常規觀察。共有 320 名患者（平均年齡 83 歲）同意參加。招募結束後，參與者在未經本人同意的情況下按 2:1 的比例隨機分配到治療組（介入組 212 人，對照組 108 人）。被隨機分配到介入組的病人被再次要求同意轉到過渡性護理機構等待長期照護。共有 44 名（20.8%）病人拒絕接受介入，轉而接受常規照護。那些被分配接受常規護理的病人沒有再被接觸。

 

　　主要結果指標包括住院時間、再入院率和死亡率。分析採用意向治療原則。結果顯示，介入組的住院時間少於對照組（中位數為 32.5 天對 43.5 天，95% 信賴區間為 6 - 16 天）。介入組比對照組接受長期照護的時間更長（中位數差異為 21 天，差異區間為 6 - 27 天）。死亡率（28% 對 27%）或轉回醫院的比率（28% 對 25%）沒有明顯差異。結論是，對於等待轉出醫院的住院護理床位的老年病人來說，以老年護理為重點的異地轉銜性護理病房 "疏通了床位"，不會產生不良影響。

 

以下哪種隨機同意設計最能說明上述試驗中使用之設計？

a) 雙重同意

b) 單方同意

 

答案

上述試驗中使用的隨機同意設計單方同意設計（答案 b）。該試驗的目的是評估過渡性護理設施是否能為急症醫院病床上等待轉到長期護理住院病床的老年病人提供安全的替代常規護理。該試驗採用單方隨機同意設計的隨機對照試驗研究（答案 b）。單方隨機同意設計有時被稱為Zelen’s design。

 

詳細說明

　　Zelen’s design適用於將新療法與標準療法進行比較的試驗，但不能使用安慰劑或假治療對參與者的治療分配進行盲法處理。舉例來說，若新療法因其潛在療效而對參與者具有吸引力，則可能很少有病人願意接受標準療法。參試者可能只是希望接受新療法而同意參加試驗。若被分配接受標準治療，參與者可能會經歷 "怨恨性怠工"（resentful demoralisation）[2]。即他們不遵守治療方案，並可能退出試驗。可能會出現表現偏差，即研究療法以外的因素影響結果測量。特別是，受試者對治療的偏好可能會對受試者的獲益感和副作用報告產生重要影響。單方隨機同意設計即是為了克服這些挑戰。然而，這種設計在方法論上存在潛在的限制，並在倫理方面引起不少爭議。主要是因為患者未經同意就被隨機分配到治療組，而接受標準治療（對照組）的病人並不知曉他們正在參與一項試驗。這與傳統的隨機對照試驗研究設計形成鮮明對比，在傳統的隨機對照試驗設計中，所有參與者在被隨機分組之前都要經過知情同意，並且知道自己正在參加試驗。

 

　　在上述試驗中，研究人員首先徵求所有符合條件的參與者的同意，但他們只同意參加為期四個月的追蹤研究。研究人員沒有充分對參與者說明後續研究的內容，但可以推測的是，該研究涉及對常規醫療保健的觀察。同意參加的病人隨後被隨機分配到介入治療或對照治療中。然而，隨機化並未獲得同意。只有那些被分配到介入組的病人才會被書面告知同意參加試驗，而且是在隨機分配之後。被分配到介入組的病人可以拒絕接受分配到的治療並接受標準護理。在被分配到介入組的 212 名患者中，有 134 人被轉到了異地轉銜性護理機構。在剩餘的 78 名病人中，44 名病人拒絕轉院並接受常規護理，29 名病人被轉到寄宿護理機構或在轉院前死亡，5 名病人被機構工作人員拒絕入院。

 

　　研究並未取得被分配接受標準護理的病人同意參與試驗。對照組病人未被告知他們已被隨機分組並參與試驗，也未被告知其他病人正在接受替代治療方案。由於他們是醫療保健研究的一部分，因此仍然需要取得他們的初步同意。不過，不取得他們同意參與試驗被認為是合乎道德的，因為他們仍在接受現有的最佳標準治療。此外，在進行治療組比較時，除了在常規護理中獲得的資料外，沒有收集其他醫療保健測量資料。

 

　　在上述試驗中，研究人員提出，如若他們採用標準的同意程序，在隨機分配前獲得知情同意，可能會給那些被隨機分配到常規治療的參與者帶來不必要的困擾和混亂。有時，Zelen’s design是有道理的，因為人們認為最好不要讓半數參與者對一種新療法產生錯誤的期待，而這種期待卻在隨機分配的過程中被剝奪了。

 

　　單方同意設計在方法學上的主要缺點為，在隨機分配和知情同意後退出介入組可能會造成偏差。在上述試驗中，44 名（20.8%）被隨機分配到介入組的參與者拒絕轉入過渡病房，而是留在醫院接受標準護理。這些病人仍留在試驗中。試驗分析採用意向治療原則[3]。治療組的分析是按照治療目的進行的，所有參與者都被納入最初分配到的治療組，無論他們是開始還是完成治療方案。這樣就能保持隨機分配後各治療組基線特徵的可比性，從而將干擾因素降至最低。然而，介入組治療效果的樣本估計值就會產生偏差，因為一些被分配到介入組的參與者拒絕轉到異地機構，而是接受常規護理。

 

　　出於倫理原因，單方同意設計遭到反對。特別是，未經參與者同意就對其進行隨機分配，以及讓對照組參與者不知道自己參與了試驗，都被認為是沒有道德的。同意通常被認為是倫理上的必要條件，因為未經同意會違反自主原則。自主權在研究中很重要，因為有能力的人有能力對自己的生活做出明智的決定，醫護人員有責任確保這種能力得到適當的尊重。自主權並不是與研究相關的唯一倫理價值。研究人員也有責任以有益和無害的方式對待研究參與者。在上述試驗中，考慮到提供隨機化和試驗其他技術方面的資訊可能會引起參與者的焦慮，甚至可能會破壞參與者與醫療團隊間的關係。然而，降低傷害風險的最佳方法可能是提供更多而非更少的資訊。充分解釋隨機化可能會減輕參與者的焦慮，幫助他們更好地理解研究的性質和目的。從自主權的角度來看，不向一些參與者解釋他們參與了試驗是有問題的，若參與者後來意識到他們是試驗的一部分，也可能會造成傷害。這種情況可能會造成很大的困擾，對醫病關係造成的損害可能是無法彌補的。

 

　　提出雙重同意隨機設計（答案 a）是為了克服單方同意設計所帶來的倫理問題。當有兩個或更多治療組時，就能使用這種設計。與單方隨機同意設計一樣，雙重同意設計用於比較一種新療法和現有的最佳標準療法，但試驗不能是單盲或雙盲的。病人仍會在未經本人同意的情況下被隨機分配接受治療。不過，在雙重同意設計中，所有治療組的參與者隨後都會被告知他們正在接受試驗。他們有機會拒絕接受所分配的治療，並要求在試驗範圍內接受其他治療，或可能接受其他治療。然而，由於所有參與者都有機會拒絕接受所分配的治療，因此與單方同意設計相比，這種設計在治療效果的樣本估計方面可能存在更大的潛在偏差。這種隨機同意設計有時被稱為 "完全雙重同意設計"。有人提出雙重同意設計的一種變體—"不完全雙重同意設計”。在此種設計中，參試者會瞭解到自己被分配的治療方案，但關於試驗中其他治療方案的資訊則被隱瞞。雖然不完全雙重同意設計最大程度地減少因病人無法拒絕所分配的治療而導致的治療效果樣本估計值的潛在偏差，但它仍然會引發倫理問題，因為所有病人都參與一項他們並未同意的試驗。

 

　　與採用傳統的隨機試驗研究設計相比，上述隨機同意設計為臨床醫生提供一種侵擾性較低的方法，以吸引足夠數量的病人參與試驗。與採用傳統隨機試驗研究設計相比，隨機同意設計的成功取決於有更大比例的病人在隨機化後接受首次提供的治療，而病人在隨機化前須獲得知情同意。儘管如此，此類研究在倫理上是否可以接受仍是一個值得討論的問題。

 

Reference:

[1] Crotty M, Whitehead CH, Wundke R, Giles LC, Ben-Tovim D, Phillips PA. Transitional care facility for elderly people in hospital awaiting a long term care bed: randomised controlled trial. BMJ 2005;331:1110.

[2] Sedgwick P. What is a patient preference trial? BMJ 2013;347:f5970. Sedgwick P. [3] What is intention to treat analysis? BMJ 2013;346:f3662.

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