審稿人質疑你的結論，但解法得自己設計

一份投稿到 Scientific Reports 的稿件，收到審稿人一項具體的質疑。

審稿人一方面認可，本研究確認了若干公認的預後因子在台灣族群中同樣具有預後價值；另一方面則質疑，研究認定接受前哨淋巴結切片具有統計顯著的良好預後意義，這項結論可疑，因為關鍵的預後因子並未納入計算。

審稿人抓到的問題很具體。

接受前哨淋巴結切片（sentinel lymph node biopsy, SLNB）的病人，會不會本來就有比較好的預後條件？例如 Breslow 厚度比較薄、腫瘤分期比較早，或組織亞型、潰瘍、淋巴血管侵犯、有絲分裂率原本就不同？

如果是，那麼觀察到的存活差異，就不一定來自 SLNB 本身。

問題是，這是一項使用台灣全民健康保險研究資料庫（NHIRD）的世代研究，共納入 3,284 名黑色素瘤病人。資料庫裡沒有 Breslow 厚度、腫瘤分期與組織亞型等資訊。

不是研究者忘了調整。

是資料來源從一開始就沒有這些變數。

這類審稿意見真正困難的地方就在這裡：問題成立，但照字面做不到。

審稿人的工作是指出研究證據哪裡可能站不穩，不一定會替作者指定解法。接下來變成統計端自己的問題：

當關鍵干擾因子確定測不到，還能做什麼，讓讀者知道這個結論究竟有多依賴那些看不見的變數？

值得注意的是，整份審稿意見並沒有出現「敏感性分析」（sensitivity analysis）這個詞。

這個方法，是在回覆審稿意見時由研究團隊主動提出的。

這正好說明了一件事：

敏感性分析不是審稿人指定你按哪個按鈕，而是研究者把質疑轉譯成可以分析的問題。

把「你漏掉重要變數」拆成可以回答的問題

審稿人的核心質疑，用一句話重述就是：

這句話無法靠一句「我們已經調整很多變數」反駁。

比較好的做法，是把它拆開：

• 改變分析族群之後，結果還在嗎？
• 改變追蹤時間窗，關聯還在嗎？
• 換一種干擾控制方法，估計值會不會大幅改變？
• 不同次群體的方向是否一致？
• 那些資料庫裡沒有的變數，要多強才足以把目前的關聯推回虛無值？

廣義來說，敏感性分析可以改變很多東西：納入條件、資料處理方式、暴露或結果定義、共變項策略、統計模型、統計假設，以及對未測量干擾的假設。

但不是七種全部跑一遍就比較完整。

敏感性分析真正的設計原則，是每一個替代分析都要對得上一個具體質疑。

如果換了合理的分析條件之後，結論仍大致維持，才能說研究結果對這些分析選擇具有一定程度的穩健性（robustness）。

方向一：3,284 人縮到 2,823 人，先把觀察時間窗定義清楚

第一個調整不是模型，而是研究族群。

主分析使用 1997–2013 年的資料；敏感性分析另外限制收案時間，最後由 3,284 人縮減為 2,823 人。

這裡有一個統計細節必須講清楚。

不是因為「沒有完整追蹤三年的人不能做生存分析」。

Kaplan–Meier 與 Cox regression 本來就能處理右設限（right censoring），不需要每一名研究對象都完整追蹤三年。

這次分析真正做的，是依內部分析紀錄將收案截止日提前至 2010 年 12 月 31 日，而資料追蹤仍截止於 2013 年 12 月 31 日。

如此一來，每一名納入敏感性分析的研究對象，在資料庫的日曆時間上都有至少三年的潛在觀察窗。

這和「把三年內死亡的人排除」完全是兩件事。

後者會依研究結果本身決定誰能進入分析，反而可能造成嚴重的選擇偏誤；前者則是在研究設計層次重新限制 index date。

因此，這一步最精確的說法不是：

而是：

代價是少了 461 人。

3,284 → 2,823。

但換來的是另一套定義更明確的分析族群，可以檢查主分析結果是否高度依賴原本的收案時間範圍。

方向二：換成 1 年與 3 年的追蹤時間窗，看關聯會不會改變

第二個問題是時間。

主分析評估整體存活（overall survival）；敏感性分析則分別觀察 1 年與 3 年追蹤時間窗。

這不是單純「多做兩個時間點」。

真正想問的是：

如果 SLNB 與存活之間的關聯很大程度來自病人原本的差異，改變追蹤時間之後，估計結果會不會明顯改變？

結果確實出現了一個值得注意的模式。

在四種分析策略下：

• 1 年分析的危險比（hazard ratio, HR）約為 0.34–0.45
• 3 年分析的 HR 約為 0.59–0.81

也就是說，較短追蹤時間的估計值距離虛無值 1 較遠；隨著追蹤時間拉長，關聯幅度朝 1 靠近。

這個現象可以描述為：

觀察到的關聯隨追蹤時間增加而減弱。

但讀法只能到這裡。

不能再往前跳成：

這組分析不是因果證明。

不同追蹤時間得到不同 HR，也可能受到風險集合改變、非比例風險（non-proportional hazards）或其他時間相關因素影響。

因此，這項敏感性分析真正提供的是時間面向的穩健性資訊：關聯並非只存在於單一追蹤設定，但其幅度會隨觀察時間改變。

如果研究問題本身要進一步主張「效果隨時間遞減」，那就應另外檢查 proportional hazards assumption，甚至考慮 time-varying effect，而不能只靠兩組 HR 下結論。

方向三：換四種調整策略，看結論有多依賴分析方法

這一步最直接回應審稿人的問題：

研究團隊使用四種分析策略，下表列出各方法的危險比與 95% 信賴區間（confidence interval, CI）：

表格可左右滑動檢視。

最值得看的不是哪一格最好看，而是整體圖形。

四種方法得到的 HR 全部小於 1，而且同一追蹤時間下估計值的幅度沒有出現方向相反或極端分歧。

這表示：

SLNB 與較佳存活之間的觀察關聯，並不完全依賴某一種特定的調整方法。

但這句話後面一定要補一句。

多變量 Cox、IPTW 與 propensity score matching 雖然採用不同的調整策略，仍然使用同一批測得到的共變項。

所以它們可以回答：

卻不能回答：

這一點屬於資料庫本身的限制，已在研究限制與敏感性分析的前提中說明。

因此，多方法一致性主要提供的是在不同合理統計調整策略下結果是否穩定的資訊，用以支持結果的穩健性評估。

這裡真正值得報告的是：

估計方向一致，而且效應估計沒有因合理的調整策略改變而發生根本翻轉。

配對之後，還要問：真的配平了嗎？

傾向分數配對後共有 2,049 人：

• 未接受 SLNB：1,366 人
• 接受 SLNB：683 人

但 propensity score matching 做完並不等於工作結束。

真正要看的，是配對後兩組的共變項到底平不平衡。

這項研究使用標準化平均差（standardized mean difference, SMD）評估平衡。

常見做法會把絕對 SMD < 0.1 當成「差異很小」的經驗標準，但這個數字不是統計學上的硬門檻。

Austin (2009) 就明確指出，對於多少 standardized difference 才算重要的殘餘不平衡，並沒有一致共識；0.1 是部分研究者提出並廣泛沿用的經驗準則。Austin (2011) 進一步引用 Normand 等人的工作說明這項慣例。

本研究配對後，大部分共變項確實改善。

例如年齡連續值的 SMD：

0.3411 → 0.0511

多數共病與社經地位層級也降至 0.05 以下。

但不是全部。

仍有五個類別的 SMD > 0.1：

其中「部位未明」甚至在配對後增加。

這才是平衡診斷真正該寫出來的東西。

不是一句：

而是：

接下來才討論這些不平衡有沒有實質影響。

例如，在原始多變量模型中，「部位未明」與死亡風險增加有關（校正後危險比 aHR 1.27），80 歲以上的 aHR 則為 2.15。這兩項同時具有明顯殘餘不平衡與預後關聯，因此值得特別注意。

分層分析不是找「哪些組顯著」，而是把結果邊界攤開

另一個檢查方式是分層分析（stratified analysis）。

3,284 人的分層分析中，多數子群體的估計方向相同，但有些 95% 信賴區間跨過 1，例如：

• 高社經地位：HR 0.85，95% CI 0.68–1.07
• 50 歲以下：HR 0.79，95% CI 0.62–1.01
• 部分解剖部位的估計值也較不精確

這些結果應該照實列。

但「信賴區間跨 1」不能直接翻譯成：

它只表示這組資料與「無關聯」仍然相容，估計精確度不足以排除虛無值。

同樣地，如果真正想回答：

那需要檢驗 interaction，不能比較「這組 P < 0.05、另一組 P > 0.05」就宣布存在 subgroup difference。

分層分析在這裡最有價值的用途，是讓讀者看到：

整體結果在哪些族群比較穩定，哪些地方估計不夠精確。

這比只報顯著的子群體更有資訊。

方向四：資料庫沒有的變數怎麼辦？把它量化

前三個方向處理的主要仍是「看得到的資料」。

但審稿人真正難回答的問題是：

這就是 E-value 要回答的問題。

E-value 的概念並不複雜。

它問的是：

在已經調整測得到的共變項之後，一個未測量的干擾結構，至少要和暴露及結果分別具有多強的關聯，才足以把目前觀察到的關聯完全解釋掉？

強度用 risk-ratio scale 表達。

所以 E-value：

• 不是 effect size；
• 不是 P value；
• 不是「未測量偏誤的大小」；
• 也不是在說真的存在一個這麼強的變數。

它是一個敏感度門檻。

E-value 3.16 到底在說什麼？

以 propensity score matching 後的 1 年分析為例：

在 E-value 的架構下，3.16 的解讀是：

在已測量共變項之外，未測量干擾必須與是否接受 SLNB，以及與死亡結果，分別具有至少約 3.16 的 risk-ratio scale 關聯強度，才有可能完全解釋掉目前的點估計關聯。

兩邊都要足夠強。

只有「很能預測誰接受 SLNB」，但和死亡關係很弱，不夠。

只有「很能預測死亡」，但和誰接受 SLNB 幾乎無關，也不夠。

而且即使達到這個強度，也不是說：

而是這種程度的未測量干擾才開始具有完全解釋觀察關聯的可能性。

那 3.16 算大還是小？

這也是 E-value 最難回答的地方。

E-value 的原作者刻意沒有設定：

因為同一個 3，在不同研究領域可能代表完全不同的事情。

拿本研究已測量的預後因子作量級參考：

• 年齡 ≥80 歲：aHR 2.15
• 合併其他惡性腫瘤：aHR 2.13

就 outcome association 的量級而言，本研究中幾個已測量的強預後因子經轉換後約為風險比（risk ratio, RR）1.7，明顯低於 E-value 3.16，因此 3.16 並不是一個弱的敏感度門檻。即要完全解釋掉目前的觀察關聯，需要相當強的未測量干擾結構。

敏感性分析不是一張「研究已經沒問題」的證書

做完這四個方向之後，仍然有幾條界線不能跨。

Propensity score methods 處理的是已測量的干擾。

它們可以改善兩組在 observed covariates 上的可比性，但不能自動處理資料庫裡不存在的 Breslow thickness、stage 或 histologic subtype。

E-value 處理的是未測量干擾的敏感度。

它不能告訴你未測量干擾到底存不存在，也不能處理所有其他偏誤。

例如：

• selection bias；
• measurement error；
• exposure misclassification；
• outcome misclassification；
• informative censoring；
• model misspecification。

各有不同的分析問題。

所以不能因為：

就寫成：

這正是敏感性分析最重要的使用邊界：

每一招只能回答它被設計來回答的那一種不確定性。

回覆審稿意見前，建議檢查這七件事

1. 先把審稿人的質疑翻譯成 bias question。 他質疑的是 measured confounding、unmeasured confounding、selection bias，還是 outcome definition？不同問題不能拿同一種敏感性分析回答。
2. 每一項敏感性分析都要有理由。 答不出「這一招究竟在挑戰主分析的哪個假設」，通常就只是增加分析數量。
3. 族群差異寫清楚：為什麼縮、縮掉幾人、剩幾人。本例 3,284 → 2,823 → 2,049，不能混用。
4. Propensity score analysis 一定附平衡診斷。 SMD 要完整呈現；沒配平的共變項不能藏，也不要用 P 值判斷是否可以忽略。
5. 所有合理分析結果一起攤開。 不只報最好看的模型；方向不一致、CI 較寬或 subgroup 不確定的結果也要留下。
6. E-value 寫清楚尺度與對象。 它描述的是未測量干擾在 risk-ratio scale 上需與暴露及結果達到的最低關聯強度，不是 effect size，也不是「未測量偏誤率」。
7. 最後保留原研究的限制。 敏感性分析增加的是讀者評估結果的資訊，不是把原本不存在的資料變出來。

最後，敏感性分析到底在做什麼？

這四個方向不是為了證明：

觀察性研究做不到這件事。

它真正要做的是把一句模糊的：

往前推成幾個可以檢查的問題：

做到這裡，研究者並沒有完全消除不確定性。

而是把不確定性放到桌面上，而且給了它尺度。

這才是敏感性分析真正有價值的地方。

參考文獻

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4. Austin, Peter C. “Balance Diagnostics for Comparing the Distribution of Baseline Covariates between Treatment Groups in Propensity-Score Matched Samples.” Statistics in Medicine, vol. 28, no. 25, 2009, pp. 3083–3107. doi:10.1002/sim.3697.
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6. Normand, Sharon-Lise T., et al. “Validating Recommendations for Coronary Angiography Following Acute Myocardial Infarction in the Elderly: A Matched Analysis Using Propensity Scores.” Journal of Clinical Epidemiology, vol. 54, no. 4, 2001, pp. 387–398. doi:10.1016/S0895-4356(00)00321-8.

本文由匯東華統計顧問有限公司　陳秀敏　博士撰稿，Claude Opus 5 協助資料整理、文獻查證、圖表製作與網頁排版，最終內容已由作者審閱定稿。日期：2026 年 8 月 7 日。