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BMJ小小統計問題(9)

前言：

這二周的BMJ統計(7)-(8)談的是P值與假設檢定，其為統計推論的重要支柱。本周的小小統計問題要談的是臨床意義 vs. 統計意義。在執行科學研究一定要清楚區分這二者差異，P值不代表一切。對於科學界過度強調P值，不少學者針對這種情形提出警告並且說明P值誤用的危害。所以，首先就來了解臨床(實務)意義 vs. 統計意義吧。此外，本文還提出另一種意義--- “病人意義 (patient significance)”，是很棒的觀點。

題目：

評估局部使用氯黴素預防皮膚小手術後傷口感染的效果。進行隨機對照雙盲優勢試驗 (superiority trial)。干預措施是在縫合後立即將氯黴素軟膏用於縫合傷口。研究對象為接受小手術的高風險縫合傷口患者。[1]

主要結果是評估回診拆線當天的感染情況或是更早之前患者出現可感知的感染。所需的樣本量是基於安慰劑組中預計感染率為 10%。臨床關注的最小效果量是感染絕對率下降5%。為了在統計檢力 (power) 超過80%及顯著水準為0.05條件下檢測到此差異，每個治療組別需要473名患者。總共招募了972名患者，並隨機分配到外用局部氯黴素軟膏（n=488）與安慰劑（n=484）組別。結果顯示外用局部氯黴素組感染者的比例顯著低於安慰劑組（6.6% vs 11.0%; 差異值 -4.4%，95% 信賴區間 -7.9% ~ -0.8%; P=0.010）。

以下哪種說法（如果有的話）正確？ (複選)

a）樣本數是根據臨床意義計算的 (The derived sample size was based on clinical significance)

b）樣本數是根據統計意義計算的 (The derived sample size was based on statistical significance)

c）可以推斷與安慰劑相比，干預的降低感染率具有臨床意義，因為結果具有統計學意義 (It can be inferred that the reduction in infection rate for the intervention compared with placebo was clinically significant because it was statistically significant)

答案： (a) 和 (b) 正確， (c) 錯誤

說明:

本試驗目的在評估局部使用氯黴素與安慰劑在預防皮膚小手術後傷口感染的效果。試驗開始前需要先去計算適當的樣本數。在之前的問題中已經說明最佳樣本數對一個臨床試驗的重要性。[2] 樣本數的計算是基於臨床意義與統計意義 (a 與 b 正確)。安慰劑組的感染率預計為10%，最小的臨床效果被認為是感染絕對率下降5%。若干預組與安慰劑組相比之感染率降低5%或以上，則認為外用氯黴素具有臨床療效。為了觀察療效的差異以及達到在統計檢力80%，顯著水準0.05條件下的臨床意義，因此每個治療組別需要招募473名患者。

外用局部氯黴素組感染者的比例顯著低於安慰劑組（6.6% vs 11.0%; 差異值 -4.4%，95% 信賴區間 -7.9% ~ -0.8%; P=0.010）。統計顯著性(重要性)的推論是基於P值，P值來自統計假設檢定的結果。P值衡量了支持虛無假設的證據強度。試驗設計是優勢試驗 (superiority trial)，已經在前面問題說明。[3] 虛無假設為兩治療組別間的感染率無顯著差異。統計假設檢定的顯著水準設為0.05。因為本研究的P=0.010，幾乎沒有證據支持虛無假設，因此拒絕虛無假設而接受對立假設。干預組別的感染發生率有統計學上顯著降低。統計學上的顯著意味著樣本中觀察到的差異也存在母群體中。臨床意義是指治療效果的差異在臨床上是重要的。如果發現這種差異，臨床實踐可能會發生改變。統計意義用於說明臨床意義。然而，臨床意義與統計意義常被混淆。此兩術語經常互換使用，儘管其中一個不一定意味著另一個。研究人員有時推斷治療方法的效果在臨床上是顯著的，因為不同治療組間的差異具有統計學上的意義。但是，臨床意義不能光從統計意義推斷，反之亦然。與安慰劑相比，干預組的感染發生率下降4.4%，具有統計上顯著意義 (P=0.010)。然而，儘管感染的減少在統計上是顯著的，但研究人員所得結論是：它在臨床上沒有顯著意義。他們的結論是合理的，因為感染發生率的降低小於臨床關注的最小效果量（5%）。

臨床關注的最小效果量是感染發生率下降5%。顯然，發生率絕對降幅大於5%將被視為具有臨床意義，但是最低的臨床效果量可能不存在這群小皮膚手術的患者群體中。也就是說，如果對整個母群體進行治療，兩組間的感染率差異可能小於5%。然而，如果臨床關注的最低效果量確實存在於母群體中，並且要在該試驗中有最大的機率被看見，就需要一個最佳樣本數。這是統計檢力的基本概念。[4] 顯然地，應盡可能增加統計檢力，但是統計檢力增加意味著樣本數的增加，因此兩者間需要達成妥協。在上述試驗中，統計檢力設為80%，此為在計算臨床試驗樣本數時，被推薦的最小值。

在上述試驗中，每個治療組別需要435名參與者以達到80%的統計檢力。研究人員招募並隨機分配更多的參與者到每個組別中。增加樣本數的缺點是，當治療組別間的差異小於臨床關注的效果量時，有更大的機率會被偵測出來而呈現統計顯著。實際上，此試驗是過度敏感了 (overpowered)。這是最可能解釋為什麼上述試驗發現有統計顯著差異但卻沒有臨床顯著的原因。過度敏感試驗在之前問題已經說過。[4]

除了臨床意義和統計意義外，本文還提出另一種意義--- “病人意義 (patient significance)”。讓病人族群參與研究和臨床試驗的發展愈來愈普及。在上述試驗中，在縫合後立即將局部氯黴素塗抹在傷口上對患者沒有什麼不便，尤其是如果還能降低感染風險。臨床關注的最低效果量是基於臨床專業知識和經驗。然而，在其他試驗中，任何基於臨床專業知識和經驗所提出的效果量對病人來說可能都不重要，特別是如果干預措施需要病人花費大量時間和精力。

原文：

The effectiveness of topical chloramphenicol in preventing wound infection after minor dermatological surgery was evaluated. A randomised placebo controlled double blind superiority trial was performed. The intervention was a single application of topical chloramphenicol ointment applied to the sutured wound immediately after suturing. Participants were patients with high risk sutured wounds who had undergone minor surgery.1

The primary outcome was infection on the agreed day of removal of sutures or sooner if the patient re-presented with a perceived infection. The required sample size was based on a projected infection rate of 10% in the placebo group. The

smallest effect of clinical interest was an absolute decrease in the incidence of infection of 5%. To achieve this difference with a power in excess of 80% and a critical level of significance of 0.05, 473 patients were needed in each treatment group. In total, 972 patients were recruited and randomised to topical chloramphenicol ointment (n=488) or placebo (n=484).

The proportion of participants with an infection in the topical chloramphenicol group was statistically significantly lower than for placebo (6.6% v11.0%; difference −4.4%, 95% confidence interval −7.9% to −0.8%; P=0.010).

Which of the following statements, if any, are true?

a) The derived sample size was based on clinical significance

b) The derived sample size was based on statistical significance

c) It can be inferred that the reduction in infection rate for the intervention compared with placebo was clinically significant because it was statistically significant

Answers

Statements a and b are true, whereas c is false

Reference:

[1] Heal CF, Buettner PG, Cruickshank R, Graham D, Browning S, Pendergast J, et al. Does single application of topical chloramphenicol to high risk sutured wounds reduce incidence of wound infection after minor surgery? Prospective randomized placebo control led double blind trial. BMJ2009;338:a2812.

[2] Sedgwick P. Sample size: how many participants are needed in a trial? BMJ 2013;346:f1041.

[3] Sedgwick P. Superiority trials. BMJ2011;342:d2981.

[4] Sedgwick P. The importance of statistical power. BMJ2013;347:f6441