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BMJ小小統計問題(26) 前言：

本周主要是介紹RCT中可能產生的干擾，並且主要透過哪些方法來降低。本文重複提醒干擾的定義，整理到都會背了。經過這幾周(21)~(26)的RCT研究介紹，相信大家已經對RCT研究設計與分析方法的優缺點有所了解。視情形再決定是否補充其他RCT文章，不然預計開新的主題了。

題目：

　　研究人員評估一項運動項目在降低女性跌倒和受傷風險方面的有效性。採用多中心平行組隨機對照試驗設計。介入措施包括為期兩年在社區開展的漸進平衡訓練，輔以個別規定的家庭練習。對照組採用標準治療。這項研究在法國的20個研究中心進行。參與者年齡在75歲到85歲之間，住在自己家裡，且有平衡能力和步態能力下降的問題。總共706名婦女被招募並隨機分配到介入組(運動計畫;n=352例)或對照組(標準照護;n = 354)。參與者按研究中心和體重(< 59kg或≥59kg)分層，進行隨機分配[1]。

　　主要結果是損傷性跌倒的發生率(中度和重度)。次要結果包括身體測驗和整體身體功能感知。參與介入的婦女中，306人完成了試驗方案，而參與控制治療的婦女中有294人完成了試驗方案，採用ITT分析。與對照組相比，介入組的摔傷風險顯著降低(風險比(HR) 0.81,95%信賴區間為0.67 - 0.99)。兩年後，與對照組相比，介入組的女性在所有的身體測驗表現均顯著更佳，對自身整體身體功能的感知也明顯更好。研究得出的結論為，鍛煉計畫在降低摔傷風險方面是有效的，並在改善75-85歲有摔傷風險的婦女的測驗和感知的身體功能方面是有效的。

下列敘述何者正確？ (複選)

a)將婦女隨機分配到不同治療組別，最大限度地減少了干擾

b)將隨機分配的女性進行分層，以控制研究中心和體重作為潛在干擾因素的影響

c)本項試驗容易產生減員偏差 (attrition bias)

d)ITT分析將干擾的影響最小化

答案：

以上皆是。

詳細說明：

　　該試驗的目的是評估運動方案在減少婦女跌倒和受傷風險的有效性。受試者隨機進行隨機分組。因此，每個婦女被分配到各治療組的機率相等，婦女的特徵並不影響分配給她的治療。若樣本量夠大，隨機分配的結果是不同治療組的基線特徵相似，從而最大限度地減少干擾(a正確)。干擾是指治療組之間在那些影響治療和結果測量之間關係的特徵分佈上的差異。這些因素包括人口統計學特徵、預後因素和其他可能影響某人參加或退出試驗的特徵。因此，如果干擾在基線時最小化，試驗結束時治療組之間結果的差異將可歸因於治療的差異，而不是由於基線特徵的差異所導致，從而允許將因果關係的推斷歸因於治療。如果某一特徵在基線時在治療組之間分佈不均，並同時與治療和結果測量有關，則稱為干擾。

　　研究人員認為研究中心和體重是影響治療和結果之間關係的重要預後因素。特別是，由於涉及不同的照護專業人員，不同研究中心提供的治療可能會有所不同。此外，體重是老年婦女低骨質密度和骨折的主要危險因素。然而，簡單地隨機分配婦女接受治療並不能保證這些預後因素在基線治療組中的分佈是相似的。因此，研究中心和體重可能造成干擾。為了儘量減少這些重要預後因素的潛在干擾，隨機分配的婦女按研究中心和體重(<59 kg v ≥59 kg)分層。分層隨機分配已於之前說明[2]。有40個可能的分層——20個研究中心每個都有兩個體重分層。分層隨機分配涉及使用簡單隨機分配將每層的試驗參與者分配到治療組別中。目的為讓每層實現治療組別的分佈相似，從而控制研究中心和體重等預後因素的潛在干擾(b正確)。

　　試驗傾向於減員性偏誤(c正確)。352名被分配到介入組的婦女中，306名(86.9%)完成了試驗，而354名被分配到對照組的婦女中有294名(83.1%)完成了試驗。在試驗中，參與者退出或失去追蹤是很常見的。若那些沒有完成試驗的參與者特徵或他們離開試驗的原因在不同治療組間存在系統性偏差，就會出現減員性偏差。儘管通過持續地追蹤可以減少，但很少能消除這種偏差。然而，只有當那些沒有完成試驗的參與者特徵或他們離開試驗的原因與結果測量相關聯時，減員性偏差才重要。因為並不是所有的女性都完成了試驗，而退出試驗的女性在兩年後也沒有提供結果指標，因此在治療組的比較中可能存在干擾。導致該試驗可能沒有內部效度。內部效度是指觀察到的治療效果可以歸因於治療差異而不是干擾的程度，從而允許將因果關係的推論歸因於治療的不同[3]。

　　採用ITT分析方法對兩年後治療組別的預後指標進行比較。該方法比較最初分配的治療組，無論病人是否接受或堅持他們的治療方案[4]。如上所述，並不是所有參與者都完成了試驗。ITT分析提升內部效度——它確保治療組別基線特徵上保持相似，可最大限度減少干擾(d正確)。

　　如果隨機分配成功且干擾最小，則可以使用單變數統計檢驗(如Student’s t t test或paired t test)比較不同治療組別的結果測量[5]。然而，如果存在干擾，就不適合使用這種方法。在計算治療和預後指標之間的關係時，可以在統計分析期間對潛在的干擾因素進行調整。這種分析法被稱為多變數分析，提供了治療效果的估計，並對治療組之間的干擾因素進行調整。然而，在研究的設計階段對干擾因素進行調整比在隨後的分析中才調整更有效。此外，不太可能對所有干擾因素進行調整，因為不可能收集所有干擾因素。在觀察性研究(例如世代研究和病例對照研究)中，當調查風險因素和結果指標之間的關係時，干擾尤其值得關注。觀察研究中的干擾現象將在後面的問題中討論。

Reference:

[1] El-Khoury F, Cassou B, Latouche A, et al. Effectiveness of two year balance training programme on prevention of fall induced injuries in at risk women aged 75-85 living in community: Ossébo randomised controlled trial. BMJ 2015;351:h3830.

[2] Sedgwick P. Treatment allocation in trials: stratified randomisation. BMJ 2015;350:h978.

[3] Sedgwick P. Randomised controlled trials: internal versus external validity. BMJ 2014;348:g1742.

[4] Sedgwick P. Intention to treat analysis versus per protocol analysis of trial data. BMJ 2015;350:h681.

[5] Sedgwick P. Parametric statistical tests for independent groups: numerical data. BMJ 2012;345:e8145.