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BMJ小小統計問題(24)

前言：

本周介紹的是RCT中的內外部效度意涵，以及ITT與PP分析法對這二者的影響。之後將進一步說明ITT和PP的優缺點，然後是RCT中可能的干擾。

題目：

研究人員調查了一種含有乳酸菌的益生菌飲料在50歲以上病人預防抗生素相關腹瀉的功效。採用隨機雙盲安慰劑對照試驗設計。介入措施包括在抗生素治療期間和療程結束後的一周內每天飲用兩次益生菌飲料。安慰劑是無菌奶昔。主要結果是出現抗生素相關性腹瀉[1]。

參與者來自倫敦的三家醫院。共有1760病人被評估是否符合納入標準，其中1625名病人因不符合納入標準(n=1263)、拒絕參與(n=148)或由於實際原因不能被納入(n=214)而被排除。其餘135名病人被招募到試驗中，並隨機分為介入組(n=69)或安慰劑組(n=66)。總共有12名接受介入的病人和10名安慰劑組的病人在研究期間失去追蹤、撤回了同意，或死亡。因此，沒有完成他們的治療方案。試驗採用依造方案分析(Per Protocol analysis, PP analysis)進行分析。研究人員指出，飲用這種益生菌飲料可以降低與抗生素相關的腹瀉的發病率。

下列哪些陳述是正確的？(複選)

a)隨機分配病人提高了外部效度

b)隨機分配病人提高了內部效度

c)依造方案(PP)分析提升了內部效度

答案：

a和b正確，c錯誤。

詳細說明：

外部效度和內部效度是臨床試驗設計的重要組成部分。外部效度是研究結果可以概化到一個母群體的程度，特別是樣本所代表的母群體。內部效度是指觀察到的治療效果可以歸因於治療的不同而非干擾的結果，從而允許因果關係的推論可歸因於治療。

上述人口包括50歲以上的住院病人，但受一系列排除因素的限制。如果病人入院時有腹瀉、可能因腸道問題所導致腹瀉、嚴重疾病、免疫抑制、腸道手術、人工心臟瓣膜、有風濕性心臟病或感染性心內膜炎病史，或在前四周內使用過抗生素者，則被排除在外。在最初的1760名被評估的病人中，497人有資格參加這項試驗。所以假設此497名參與者代表了整個母群體。然而，最終只有113名可能的參與者被招募。目前尚不清楚最終樣本是否具有母群體代表性，因此很難評估外部效度。納入試驗的病人可能與符合條件但未納入試驗的病人在社會人口學和預後因素方面有所不同。隨著拒絕參加試驗的合格病人比例的增加，將會降低外部效度。

隨機分配的目的是提升外部效度和內部效度(a和b正確)。樣本中的病人被隨機分配到治療組或安慰劑組，以達到基線特徵相似。反過來，這二個治療組別應該具有與從母群體中抽取的樣本相似的特徵，從而增加外部效度(答案a)。如果兩組基線特徵相似，則治療組間基線特徵差異影響治療和預後指標的干擾將最小。當干擾最小化時，試驗結束時治療組間結局的任何差異將來自治療的差異，而不是來自基線特徵的差異(答案b)。隨著樣本量的增加，隨機分配在基線特徵上實現了更大的可比較性。該試驗採用了限制性隨機化過程，根據醫院、性別和年齡組(50-69歲及70歲以上)的分配順序，將參與者分配到治療中。通過這種做法，隨機分配程式實現了治療組之間在組樣本大小和基線特徵方面的更大的等效性(equivalence)。在前面的問題中[2]，依照方案分析只比較了那些完成了最初治療方案的病人。在本研究中，12例介入組病人和10例安慰劑組病人失去追蹤、撤銷同意或死亡。這些病人不會被包括在分析中，因為他們沒有完成治療方案。因此，治療組別的分析並沒有增加內部效度(c錯誤)，因為隨機化後獲得的基線特徵相似性可能已經被削弱。使用依造方案分析的理由是，介入措施的療效估計不受不遵醫囑等因素的影響。由於結果可能存在偏差，應仔細考慮並描述被排除的病人。相較之下，在前面所提到的治療意向分析[3]，比較最初分配的治療組，無論病人是否接受或遵從他們的治療方案。治療意向分析促進外部效度，因為它是一種實用主義的方法，旨在評估介入在日常實務上的有效性。

原文：

Researchers investigated the efficacy of a probiotic drink containing Lactobacillus for the prevention of antibiotic associated diarrhoea in patients over 50 years. A randomized double blind placebo controlled trial study design was used. The intervention consisted of consumption of a probiotic drink twice a day during a course of antibiotics and for one week after the course finished. The placebo was a long life sterile milkshake. The primary outcome was occurrence of antibiotic associated diarrhoea.[1]

Participants were recruited from three London hospitals. A total of 1760 patients were assessed for eligibility, 1625 of whom were not recruited because they did not meet the inclusion criteria (n=1263), refused to participate (n=148), or could not be included for practical reasons (n=214). The remaining 135 patients were recruited to the trial and randomised to intervention (n=69) or placebo (n=66). In total, 12 patients receiving the intervention and 10 in the placebo group did not complete their treatment protocol because they were lost to follow-up, withdrew consent, or died during the study period. The trial was analysed using a per protocol analysis. The researchers reported that consumption of the probiotic drink reduced the incidence of antibiotic associated diarrhoea.

Which of the following statements, if any, are true?

a) The random allocation of patients promoted external validity

b) The random allocation of patients promoted internal validity

c) The per protocol analysis promoted internal validity

Answers

Statements a and b are true, whereas c is false.

Reference:

[1] Hickson M, D’Souza AL, Muthu N, Rogers TR, Want S, Rajkumar C, et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomized double blind placebo controlled trial. BMJ 2007;335:80.

[2] Sedgwick P. Analysis by per protocol. BMJ 2011;342:d2330.

[3] Sedgwick P. Analyses by intention to treat. BMJ 2011;342:d2212.