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BMJ小小統計問題(13)

前言：

這幾周是存活分析周，針對存活分析相關概念進行介紹與說明。上週講到風險比的解釋 (HR)，這周就來學習另一個在存活分析上非常重要圖形Kaplan-Meier survival curves。很多人接觸過，卻不一定能懂它。與上周的HR相同，文中提到這種機率或百分比的陳述在實務上可能用處不大，並提出溝通上的建議，就一起來看看吧

題目：

研究人員調查專業護士介入是否能降低慢性心衰竭患者的發病率和死亡率。採用隨機對照試驗設計。介入措施包括除常規護理外的專科護士家訪。介入目的是教育患者有關心衰竭及其治療。對照組僅執行常規護理治療。研究對象是165名因左心室收縮功能不全而導致心衰竭的急性住院病人。介入開始於出院前，並持續長達一年。[1]

主要終點是全死因導致的死亡或首次因心衰惡化再入院。Kaplan-Meier存活曲線(圖)呈現介入組和對照組隨機分組後至主要終點發生的時間長度。組別間存活時間差異有統計學意義(log rank test P=0.033)。介入組12個月的Kaplan-Meier存活機率估計值約為0.59，對照組為0.43。

研究人員得出結論，經過專門培訓的護理師可以改善慢性心衰竭住院病人的發病率和死亡率。

下列哪個陳述(如果有的話)可以被推論而得？

a)在12個月追蹤結束時，大約43%的對照組沒有經歷主要終點

b)對於介入組，在12個月後會經歷主要終點的機率約為0.59

c)對於任何病人來說，如果接受介入治療而不是對照組治療，那麼在開始治療後到主要終點的時間會更長

答案

B可以，a, c不行

說明:

該試驗調查了專科護理師介入與常規護理相比，是否能降低急性慢性心衰竭患者的發病率或死亡率。紀錄每名患者從開始治療到主要終點(因各種原因死亡或因心衰惡化首次再入院)發生的時間長度。這些時間被稱為“事件時間”(time to event) 或“存活資料” [2]。“存活資料”一詞可能具有誤導性，因為終點不一定是死亡或不良事件。終點可能是正面的——例如從某個手術恢復。

介入組和對照組隨機分組後至主要終點的Kaplan-Meier存活曲線如圖所示。圖下數值為仍有經歷主要終點風險的病人數 (No at risk )，即在隨機分組後未死亡或未因心衰惡化而再入院的病人數。

存活資料的明顯特徵為，通常一些參與者在研究結束前不會發生主要終點事件。上述試驗中，在12個月的追蹤期間，每組都有一些參與者沒有發生主要終點事件(死亡或再入院)。這些患者的存活時間記錄為總追蹤時間長度，即12個月。他們在什麼時候會發生主要終點尚不清楚。僅能推測他們在12個月後的某個時間會經歷主要結果。因此，他們的存活時間被稱為“右設限” (right censored) 或簡稱“設限”(censored)。一些參與者可能也有設限的觀察結果，例如，他們退出了研究或在經歷主要終點前失去追蹤。可以推測，上述試驗中存在設限觀察，因為兩治療組的Kaplan-Meier存活曲線到追蹤12個月結束時機率均未達到零。

Kaplan-Meier存活曲線並無顯示直接的絕對機率，換句話說，它們並沒有顯示在追蹤時間內，每組中未經歷主要結局事件患者的比例 (proportion)。這是因為每組都有“設限”的觀察資料。顯示的機率被稱為Kaplan-Meier存活率，並有一個獨特的解釋。存活率是有條件的，意為在超過特定追蹤時間後經歷主要終點的機率。

介入組12個月的Kaplan-Meier存活率估計值約為0.59，對照組為0.43。如上所述，Kaplan-Meier存活曲線顯示的不是直接的絕對機率。因此，不能推斷陳述a——約43%的對照組在12個月追蹤結束時沒有歷經主要終點。然而，可以推測陳述b——對於介入組，12個月過後，經歷主要終點的機率約為0.59。

傳統對立假設的雙尾考驗 [3]，被用來比較治療組別間的存活時間。該考驗具有顯著性(P=0.033)，並且在母群體中介入組和對照組間存活時間無差異的虛無假設被拒絕而傾向於對立假設。由於介入組的存活曲線高於對照組(圖)，因此可以得出介入組整體存活時間明顯更長。因此，介入組的死亡率和發病率均低於對照組。雖然可以得到介入組整體存活時間明顯長於對照組，但不能推斷陳述c。換句話說，我們不能推斷，如果所有患者接受了介入治療而非對照治療，他們將會有更長的時間來到達主要終點。對一些患者而言，也許剛好會出現相反的情形。此外，如果患者接受了其中一種治療，也不可能預測他或她能存活多久，以及不會再次入院。

在Kaplan-Meier存活資料的基礎上，很難向患者、決策者或醫療保健專業人員傳達一種新介入措施的有效性。Kaplan-Meier存活時間很難理解，這可能會帶來更多的不確定性。例如，如果告訴人們在12個月後某個時間經歷主要終點(死亡或再次住院)的機率，介入治療約為0.59，標準治療約為0.43，而在此之後沒有任何預後指標，這可能是沒有用的。此外，百分比可能對患者、政策制定者和醫療保健專業人員構成挑戰。使用固有頻率 (natural frequency)、整數和個人化資訊可能會有所幫助。例如，當比較治療方案時，臨床醫師可以向病人解釋，“如果有100人處於跟你一樣的情況，若他們接受專業護理介入，有60人將存活下來，而且在12個月內不會因心衰竭再入院。而接受標準護理的只有45人。”這種固有頻率的使用讓資料更容易被接收。綜合性主要結果(死亡和再住院)是複雜的，可能導致進一步的混淆，需要對研究結果進行更詳細的探索，以充分理解介入的影響。

主要終點(死亡或再住院)的機率估計值是基於病人群體的，很難適用於單一個人。當根據這些結果為病人提供介入時，必須解釋情況中固有的不確定性以及新介入措施不能提供任何保證的事實。雖然已經證明介入組明顯優於對照組，但並非對所有病人都是如此。此外，如果病人接受介入或對照治療，也不可能預測他們能存活多久或不會再次入院。

原文：

Researchers investigated whether specialist nurse intervention reduced morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. A randomised controlled trial study design was used. The intervention consisted of specialist nurse home visits in addition to routine care. The aim of the intervention was to educate patients about heart failure and its treatment. The control treatment consisted of routine care alone, with patients managed as usual by the admitting physician and, subsequently, general practitioner. Participants were 165 patients admitted to an acute medical admissions unit with heart failure as a result of left ventricular systolic dysfunction. The intervention started before discharge and continued for up to one year. 1

The primary endpoint was a composite of death from all causes or first readmission to hospital with worsening heart failure. The Kaplan-Meier survival curves for the length of time after randomisation until occurrence of the primary endpoint were presented for the intervention and control treatment groups (figure). There was a significant difference in survival times between the treatment groups (log rank test P=0.033). The Kaplan-Meier survival probability estimates at 12 months were about 0.59 for intervention and 0.43 for control.

The researchers concluded that specially trained nurses can improve the morbidity and mortality of patients admitted to hospital with chronic heart failure.

Which of the following statements, if any, can be inferred?

a) About 43% of the control group had not experienced the primary endpoint by the end of the 12 month follow-up

b) For the intervention group, the probability of experiencing the primary endpoint some time after 12 months was about 0.59

c) For any patient, the time taken to experience the primary endpoint after starting treatment would have been longer if he or she had received the intervention rather than the control treatment

Answers

Statement b can be inferred, whereas a and c cannot.

Reference:

[1] Blue L, Lang E,McMurray JJV, Davie AP, McDonagh TA, Murdoch DR, etal. Randomised controlled trial of specialist nurse intervention in heart failure. BMJ 2001;323:715-8.

[2] Sedgwick P. Survival (time to event) data II. BMJ2010;341:c3665.

[3] Sedgwick P. Statistical hypothesis testing. BMJ2010;340:c2059