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BMJ小小統計問題(101)：Kaplan-Meier survival analysis: types of censored observations (Kaplan-Meier 存活分析：設限類型)

Cite this as: BMJ 2013;347:f4663

https://www.bmj.com/content/347/bmj.f4663

前言

問題

研究人員調查低劑量血管收縮素轉換酶(ACE)抑制劑ramipril是否能降低2型糖尿病人心血管和腎臟事件的發生率。採用隨機、雙盲、平行組試驗設計。介入是ramipril(1.25 mg/天)或安慰劑至少三年。參與者為4912名年齡在50歲以上的2型糖尿病人，他們使用口服降糖藥，並有持續性微蛋白尿或蛋白尿。在分配的介入措施外，參與者接受常規治療[1]。

主要結局為心血管死亡、非致死性心肌梗塞、中風、心衰竭導致住院或末期腎衰竭。參與者的追蹤時間中位數為4年(範圍3-6年)。在隨機分配到ramipril的2443名參與者中，362名(14.8%)發生心血管或腎臟事件，而隨機分配到安慰劑的2469名參與者中有377名(15.3%)發生心血管或腎臟事件。

Kaplan-Meier存活分析用於比較各組隨機化後至首次出現主要結局的時間長度。在追蹤期間沒有發生主要結局病人之存活時間被設限(censored)。包括那些被追蹤到研究結束的參與者；他們的主要結局在最後一次追蹤日被設限。另有878名(17%)參與者退出並拒絕或失去追蹤。那些退出治療的病人在停止治療時被設限，而失去追蹤的病人在最後一次已知接觸時間被設限。

結果發現，低劑量(1.25 mg)ramipril與安慰劑在2型糖尿病合併微蛋白尿或蛋白尿病人之要結局前無顯著差異(HR=1.03；95%信賴區間0.89 ~ 1.20，P=0.65)。

下列哪一項為對主要結局之設限測量最佳說明？

a)區間設限(Interval censored)

b)左設限(Left censored)

c)右設限(Right censored)

答案

（C）右設限

詳細說明

該試驗調查與安慰劑相比，低劑量ramipril (1.25 mg/天)是否能降低有微量蛋白尿或蛋白尿的2型糖尿病人心血管和腎臟事件的發生率。除了分配的介入措施外，參與者還接受常規治療。隨機化後至主要結局(心血管或腎臟事件)發生的時間長度被稱為“time-to-event”或“survival data”。Survival data包括病人到達終點所需的時間。術語“Survival data”可能具有誤導性，因為終點不一定是死亡或不良事件。終點可能是正面的，如從康復事件。研究人員指出，在隨機分配到ramipril的2443名參與者中，362名(14.8%)經歷心血管或腎臟事件，而隨機分配到安慰劑的2469名參與者中有377名(15.3%)發生心血管或腎臟事件。若參與者在追蹤期間發生心血管或腎臟事件，他們的存活時間為已知，被稱為“準確”(exact)。

Survival data的顯著特徵是，通常一些參與者在追蹤結束前沒有經歷終點。在上述試驗中，大多數參與者在研究結束前都沒有出現心血管或腎臟疾病。此外，一些參與者要麼退出並拒絕後續追蹤，要麼失去追蹤。因此，這些參與者何時發生心血管或腎臟疾病，若有發生，則不清楚。對於所有這些參與者，他們的存活時間記錄為從隨機分組後的時間，直到追蹤期間最後一次觀察的時間；我們能知道的是，從隨機分配到他們經歷主要結局(若有發生)的時間超過他們的追蹤時間。因此，他們的存活時間被稱為“右設限(right censored)”(答案c)，通常被稱為“設限(censored)”。右設限在醫學研究中最為常見。有時還會觀察到另外兩種類型，即下面描述的左設限和區間設限。

所有的survival data，包括”準確”和”設限時間”，都會用還在不同治療組間進行比較。Kaplan-Meier存活分析構建兩治療組存活經歷曲線(圖)。Kaplan-Meier存活曲線的解釋已在前面的問題中說明[2-3]。

Kaplan-Meier survival analysis: types of censored observations

(圖說明：不同治療組別發生心血管或腎臟事件之Kaplan-Meier 存活曲線 )

若已知研究參與者的存活時間小於特定時間長度，則發生左設限(答案a)。參與者經歷了研究終點，但不知道何時結束，只知道是在招募研究後，但在臨床調查或諮詢之前。若研究參與者在特定的時間間隔內經歷研究終點，如，在兩次臨床調查或諮詢間，則發生區間設限(答案b)。左設限和區間設限通常發生在沒有連續監測參與者時，可能只在某些時間進行追蹤。左設限是區間設限的一種特殊情況，因為終點將發生在進入研究後和調查確定前的區間內，而調查確定時終點已經發生。

Reference

[1] Marre M, Lievre M, Chatellier G, Mann JF, Passa P, Ménard J, on behalf of the DIABHYCAR Study Investigators. Effects of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). BMJ 2004;328:495.

[2]Sedgwick P. Survival (time to event) data II. BMJ 2010;341:c3665.

[3]Sedgwick P, Joekes K. Survival (time to event) data: median survival times. BMJ 2011;343:d4890.

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