BMJ小小統計問題(123)：Why randomise in clinical trials? (為何臨床試驗要隨機？)

前言

本期小小統計問題談的是流行病學研究設計上的常見偏差，都是非常重要的概念。不是只有RCT才需要注意這些偏差的存在，觀察性研究更需要嚴謹的研究設計來加強結果的證據力度。大力推薦本篇內容。時間過得真快，已屆2023年尾聲，即將跨到2024年。盤點今年得失，準備邁向更好的年度。Happy New Year & Hope u enjoy it 。

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問題

研究人員評估 23 價肺炎球菌多糖疫苗對高危險群預防肺炎的效果。研究採用隨機、安慰劑對照、雙盲的試驗方法。日本共招募 1006 名養老院居民。參與者被隨機分配接種 23 價肺炎球菌多糖疫苗（502 人）或安慰劑（504 人）。所有參與者均接受了至少 26 個月的追蹤。

 

主要終點是全因肺炎和肺炎球菌肺炎的發病率。研究人員指出，安慰劑組的全因肺炎和肺炎球菌肺炎發病率均明顯高於疫苗組：每千人年的發病率分別為 91 對 55（P<0.0006）和 32 對 12（P<0.001）。

 

隨機分配參與者有利於以下哪項？

a) 儘量減少分配偏差 (allocation bias)

b) 儘量減少干擾因素 (confounding)

c) 儘量減少選擇偏差 (selection bias)

d) 雙盲 (Double blinding)

e) 儘量減少確定偏差 (ascertainment bias)

 

答案

a、b、d 和 e正確，c錯誤。

 

詳細說明

　　安養院居民通過簡單隨機分配（通常稱為隨機分配或隨機化）被分配到疫苗或安慰劑中。因此，每位參與者被分配到其中一種治療方案的機率相等，均為 0.5。參與者的特徵並不影響他們被分配到哪個治療組，因此分配偏差降到最低（a 正確）。分配偏差是指參與者間在如何分配治療方面存在的系統性差異。若研究人員影響參與者被分配到哪個治療組，就會出現分配偏差。例如，研究人員可能會將那些他們認為能從該介入措施中獲益最大的參與者分配到疫苗組。研究人員這樣做可能是因為他們偏愛疫苗，並希望證明疫苗與安慰劑相比更有效。

 

　　將參與者隨機分配到治療組的目的是使兩組的基線特徵相似，從而最大限度地減少干擾因素（b正確）。干擾因素是指治療組之間在影響治療和結果測量的基線特徵方面存在的差異。這些因素包括人口統計學特徵、預後因素以及可能影響某人參與或退出試驗的其他特徵。因此，若將干擾因素降到最低，則試驗結束時治療組間在結果上的任何差異都將是由於治療方法的差異而非基線特徵的差異造成的。只有在樣本量足夠大的情況下，隨機分配才能實現組間基線特徵的相似性。

 

　　參試者的隨機分配不會最大程度地減少選擇偏差（C 錯誤）。選擇偏差是一個通用術語，用於描述研究參與者與被抽樣母群體之間的系統性差異。出現選擇偏差時，可能無法將研究結果外推到母群體中，因為樣本不能代表母群體。選擇偏差是抽樣過程的結果。

 

　　選擇偏差不應與分配偏差混淆。選擇偏差指的是從母群體中選擇試驗參與者的偏差，而不是分配治療時選擇參與者的偏差。選擇參與者分配到治療組的偏差稱為分配偏差。

 

　　若要保持試驗的雙盲性，就必須將參與者隨機分配到治療組別（疫苗或安慰劑）（D 正確）。該試驗通過使用安慰劑--一種外觀與疫苗相似的惰性物質--來實現雙盲。因此，在隨機分配後，參與者和評估人員都不知道治療分配。但是，如果參與者是通過隨機分配以外的其他方法分配的，例如交替分配 (Showme：參與者按照他們進入試驗的順序交替被分配到不同的治療組。例如，第一個參與者被分配到治療組A，第二個參與者被分配到治療組B，第三個參與者再被分配到治療組A，以此類推。)或由研究人員決定的分配，則治療分配就有可能被洩露，無法達成雙盲。

 

　　確定性偏差，有時也稱為檢測偏差，為研究人員或試驗參與者由於知道治療分配而對結果測量的評估進行的系統性扭曲。若確定偏差發生在研究者身上，則稱為評估偏差；若發生在參與者身上，則稱為反應偏差。

 

　　為確保最大限度地減少確定偏差，雙盲法至關重要。由於隨機分配是確保試驗雙盲的必要條件，因此有助於最大限度地減少確定偏差（e正確）。若研究人員偏愛疫苗，並希望證明疫苗比安慰劑更有效，則會出現評估偏差。研究人員對肺炎和肺炎球菌肺炎的評估可能存在偏差，不管是下意識的或是其他原因。研究人員報告說，肺炎是通過臨床和胸部X光片診斷出來的。肺炎球菌肺炎是通過血液、胸腔積液、痰液和尿液化驗診斷出來的。回應偏差尤其是主觀測量結果的一個問題。在研究過程中，鼓勵參與者報告任何與呼吸道感染相符的症狀。例如，若參與者知道自己的治療分配，就可能出現反應偏差；若參與者被分配到安慰劑，他們可能會感到失望，從而更有可能報告任何此類症狀。

 

Reference:

[1] Maruyama T, Taguchi O, Niederman MS, Morser J, Kobayashi H, Kobayashi T, et al. Efficacy of 23-valent pneumococcal vaccine in preventing pneumonia and improving survival in nursing home residents: double blind, randomised and placebo controlled trial. BMJ 2010;340:c1004.

 

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