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BMJ小小統計問題(12)

前言：

上次講到95%信賴區間，談到風險比 (HR)，這周就來學習它的解釋。存活分析 Cox proportional hazard model 是目前臨床研究領域很常使用的分析方法，關於風險比 (HR)已經被詢問數次如何解釋。另外，本文最後提到應對病人提供有用的資訊，這種風險機率指標可能助益不大，應提供額外的總體存活資訊，很好的提醒，就一起來看看吧

題目：

採用雙盲安慰劑對照試驗研究了isoniazid prophylaxis預防愛滋病童死亡率和結核病的影響。干預組是isoniazid或複方每天或每週三次。對照治療為安慰劑。地點是南非的兩個三級保健中心。參與者是年齡在8周(含)以上的愛滋病毒兒童。總共277名兒童被招募並隨機分為干預組(n=139)和對照組(n=138)。主要結果包括隨機分組後至全死因死亡的時間長度和至結核病發生的時間長度。追蹤期間，isoniazid組的死亡率明顯低於安慰劑組(8% (n=11) v16% (n=21);風險比0.46,95%信賴區間0.22 ~ 0.95)。此外，isoniazid組的結核病風險也顯著降低(4% (n=5) vs 10% (n=13);0.28, 0.10~0.78)。研究人員得出結論，對於感染愛滋病毒的兒童，isoniazid預防有早期生存益處，並降低了患結核病的風險。

下列哪個敘述(如果有的話)是正確的？

a)在計算死亡危險比時，假設兩組追蹤期間內死亡率不變

b)在追蹤期間，干預組的死亡率比對照組低54%

c)死亡風險比是干預組死亡人數與對照組死亡人數之比

d)死亡風險比提供了生存時間的估計

答案

b正確，而a, c, d錯誤。

說明:

試驗的目的是確定isoniazid prophylaxis預防對感染愛滋病毒的兒童之死亡率和罹患結核病的影響。結果測量包括隨機分組後到死亡的時間長度，這些時間被稱為“事件發生時間”(time-to event) 或“存活時間”(survival) 資料，在前面的問題[2]中有說明用於分析此類資料的方法被稱為Kaplan-Meier存活分析，該方法最初用於分析終點為死亡的資料，因此時間被稱為“存活資料” (survival data)。在上述試驗中，如果追蹤期間發生死亡，則生存時間被稱為“確切” (exact)，如果隨訪結束時兒童仍活著，則存活時間被“設限”(censored)。所有的存活時間，無論是精確的還是設限的，都被用來比較治療組別間在隨機分組後到死亡的時間長度。組別間的存活時間用Kaplan-Meier生存曲線(圖，請看貼文照片)顯示，其解釋已在前面的問題中說明[3]。

風險比 (Hazard ratio，HR)，有時稱為相對風險 (relative hazard)，通常用於比較兩個治療組別間的時間和事件資料。干預組與對照組的死亡HR為0.46 (0.22 ~ 0.95)。HR是在整個研究期間干預組的死亡風險與安慰劑組的死亡風險之比。為了得出特定組別的死亡風險，研究期間在概念上被劃分為非常短的時間間隔。每一時間間隔所得到的死亡風險，等於該時間間隔內的死亡機率除以該時間間隔的長度。因此，對於每個時間間隔，死亡風險代表該時間間隔內的死亡率或死亡風險。在推導風險比時，任一治療組的風險率(死亡率)在整個追蹤過程中可能不是恆定的(a錯誤)。然而，假設死亡率的比在整個研究期間是恆定的，且在每個時間間隔內是相同的。因此，HR表示在研究的任何時間內，isoniazid prophylaxis預防組與安慰劑組的死亡風險的危險比。

干預組與對照組的死亡風險比為0.46 (0.22 ~ 0.95)，小於1.0。因此，isoniazid prophylaxis預防組的死亡風險低於對照組。在追蹤期間的任何時候，干預組的死亡機率是對照組的0.46倍，風險降低了54% (b正確)。因為HR的95%信賴區間不包括1.0，如前面的問題所述，[4] HR與1.0有顯著不同。特別是，相關95%信賴區間的界限小於1.0，因此預防組的死亡風險明顯低於對照組。

在整個研究期間，風險比比較了兩治療組之間的死亡風險。它沒有提供追蹤時治療組之間的死亡人數的任何指標 (c錯誤)。風險比也不能說明兒童在隨機分組後的存活時間長度指標 (d錯誤)。因此，提供一些總體存活率的指標可能是有用的。在追蹤結束時 (500天)，預防組的累積生存機率約為0.87，安慰劑組的累積生存機率約為0.76，反映了干預組的死亡率降低。中位數存活時間（median overall survival）是一個有用的平均存活指標，為在追蹤期間超過0.5存活機率的時間長度。在上述試驗中，無法估計兩組的中位數存活時間，因為累積生存機率未達到0.5或更低 (圖)。

(補充說明：關於中位數存活時間，如中位存時間11.5個月，代表約有一半的病人存活超過11.5個月。或是存活時間的中位數為11.5個月，表示在確診11.5個月後，仍有一半（50%）的患者活著。)

理解風險比有助於臨床醫師解釋科學文獻中報告的研究結果，並可能為決定向病人推薦什麼治療方法提供資訊。然而，顯而易見的，諸如風險比之類的統計概念對病人可能不太有意義。為了讓病人在充分知情的情況下做出決定，臨床醫師需要清楚而全面地解釋治療的風險和益處，而非用過於複雜的統計術語來混淆他們的解釋。單獨的風險比沒有提供在追蹤期間組別間的相對死亡人數或潛在存活時間的指標。因此，需要考慮一些關於總體存活率的額外資訊。這可能包括追蹤結束時的累積存活率或中位數存活時間(如有)。如前面的問題所述，[2, 5] 使用機率可能沒有幫助，當說明治療的優點時，應考慮自然頻率 (natural frequencies)。

原文：

The impact of isoniazid prophylaxis on mortality and tuberculosis in children with HIV was investigated using a double blind placebo controlled trial. The intervention was isoniazid given with co-trimoxazole either daily or three times a week. Control treatment was placebo isoniazid given with co-trimoxazole. The setting was two tertiary healthcare centres in South Africa. Participants were children with HIV aged 8 weeks and older. In total, 277 children were recruited and randomised to the intervention (n=139) or control treatment (n=138).[1] The primary outcomes included the length of time after randomisation until death from any cause and the length of time after randomisation until the occurrence of tuberculosis. The initial results of the trial were reported after participants had been followed for a maximum of 500 days (median 5.7 months) During follow-up, mortality was significantly lower in the isoniazid group than in the placebo group (8% (n=11) v16% (n=21); hazard ratio 0.46, 95% confidence interval 0.22 to 0.95). Furthermore, the risk of tuberculosis was also significantly reduced in the isoniazid group (4% (n=5) v10% (n=13); 0.28, 0.10 to 0.78). The researchers concluded that for children with HIV, isoniazid prophylaxis has an early survival benefit and reduces the risk of tuberculosis.

Which of the following statements, if any, are true?

a) When calculating the hazard ratio of death, it was assumed that the death rate was constant during follow-up for each treatment group

b) The intervention group had a 54% lower risk of mortality than the control group at any time during follow-up

c) The hazard ratio of death is the ratio of the number of deaths in the intervention group to the number in the control

group at follow-up

d) The hazard ratio of death provides an estimate of the length of survival

Answers

Statement b is true, whereas a, c, and d are false.

Reference:

[1] Zar HJ, Cotton MF, Strauss S, et al. Effect of isoniazid prophylaxis on mortality and incidence of tuberculosis in children with HIV: randomised controlled trial. BMJ 2007;334:136.

[2] Sedgwick P, Joekes K. Kaplan-Meier survival curves: interpretation and communication of risk. BMJ 2013;347:f7118.

[3] Sedgwick P. How to read a Kaplan-Meier survival plot. BMJ 2014;349:g5608.

[4] Sedgwick P. Confidence intervals and statistical significance: rules of thumb. BMJ

2012;345:e4960.

[5] Sedgwick P, Joekes K. Survival (time to event) data: median survival times. BMJ

2011;343:d4890.