匯東華統計顧問有限公司

"匯東華-認真作好每件事"
~統計，不再是阻力，而是助力~

BMJ小小統計問題(41) 前言：

本期主要在詳談統合分析reporting bias的定義與偏差來源。什麼是引用偏差 (Citation bias)、語言偏差 (Language bias)、發表偏差 (Publication bias)、時間延滯偏差 (Time lag bias)與位置偏差(Location bias)。發表偏差=報告偏差？漏斗圖到底是check什麼偏差的？用eye check問題在哪？Egger’s test使用的限制？若漏斗圖檢定結果為不對稱，應該如何解讀？這期看完，對統合分析常見的偏差大概也了解得差不多了。Hope u enjoy it.

題目：

　　研究人員進行一項統合分析，評估口服減菌措施(oral decontamination)對成人機械通氣患者呼吸器相關肺炎發生率的有效性。隨機對照試驗招募具有機械通氣的成年人，比較每日口服抗生素或抗菌藥物的效果[1]。

　　共有11項試驗包括3242例患者符合納入標準。匯總這些試驗的結果顯示，接受口服減菌治療的患者呼吸器相關肺炎的發生率顯著低於未接受預防治療的患者(RR=0.61, 95%信賴區間0.45 - 0.82)。研究者構建呼吸器相關肺炎的漏斗圖，目測顯示漏斗圖不對稱，指出存在報告偏差(reporting bias)。然而，正式的統計檢定結果並不支持有報告偏差存在 (Egger’stest，P=0.111)。次群體分析顯示，每日口服抗菌藥物可顯著降低呼吸器相關肺炎的發生率(0.56, 0.39 ~ 0.81)，而抗生素組則無顯著降低(0.69, 0.41 ~ 1.18)。

研究人員得出結論，每天口服抗菌劑能對機械通氣的成人進行口腔消毒，可降低呼吸器相關肺炎的風險。

以下哪種類型的偏差會導致統合分析結果的報告偏差?

a)引用偏差 (Citation bias)

b)語言偏差 (Language bias)

c)發表偏差 (Publication bias)

d)時間延滯偏差 (Time lag bias)

答案：

以上皆是。

詳細說明：

　　總共有11項試驗比較每日口服抗生素或抗菌藥物對成人機械通氣患者呼吸器相關肺炎發病率的影響。然而，不同試驗的結果常是相互矛盾的，一些是不確定的。這是由於抽樣誤差——即從母群體中抽取不同大小樣本的結果[2]。因此，很難客觀地積累證據和評估介入措施的有效性。統合分析的目的是將試驗結果結合起來，對口服滅菌的有效性給出單一的估計，及對抗生素和抗菌藥物的單獨估計，從而將大量資訊減少到可管理的數量。然而，統合分析的有效性取決於所有已進行的相關隨機試驗。如果證據不完整，可能會做出不適當的治療決策。Egger’s test的目的是檢定統合分析中所含試驗中可能存在的偏差。可能影響相關試驗識別度(identification)的偏差統稱為報告偏差(reporting bias)。這種偏差包括引用偏差、語言偏差、發表偏差和時間延滯偏差(a、b、c和d都正確)。有時候，被這群被統稱為報告偏差會被不恰當地稱為發表偏差。

　　當研究人員進行統合分析時，那些被確認的試驗參考清單將會被其他潛在的研究使用。由於結果的性質和方向，一項研究可能被引用得更多，例如，假如每天口服抗生素或抗菌劑優於不進行預防投藥。這種情形可能導致引用偏差(答案a)——也就是說，被引用得更多的研究傾向於被發現，因此被納入統合分析。

　　語言偏差(答案b)是指在統合分析中選擇性地納入研究，因為它們是以一種可理解的語言發表的。大多數研究論文，尤其在著名期刊上，都是用英語寫的。研究團隊的成員可能無法翻譯以其他語言發表的研究。因此，非英語發表的其他研究可能會被排除在統合分析外。

　　發表偏差(答案c)是統合分析中未發表的試驗的遺漏。由於各種原因，試驗沒有發表。那些在治療組之間沒有發現顯著差異或發現介入措施不如沒有預防措施(對照)的試驗不太可能提交出去，甚至不太可能被接受發表。

　　時間延滯偏差(答案d)是一項試驗的倉促或延遲發表，這可能會影響它是否被納入統合分析。例如，如果該主題具有重大的醫學意義，它可能會更早發表。然而，如果試驗結果不確定，其發表可能會被推遲。如果論文沒有被研究人員首選的期刊接受，也可能會推遲發表。

　　其他類型的偏差也可能影響一項試驗是否包括在統合分析中。試驗結果可能已經發表在期刊或資料庫上，但不容易獲得。這被稱為“灰色文獻” (grey literature)，如研討會發表的研究摘要和論文集。此外，一項試驗的發表可能受到資助或贊助這項研究的人，甚至研究小組身份的影響。如果一項試驗發表不止一次，就會出現多次發表偏差，會增加該試驗被發現並納入統合分析的可能性。例如，若每日口服抗生素或抗菌劑優於不作預防，則可能發生這種偏差。若試驗所發表的期刊所屬的醫學期刊資料庫容易被取得，就會存在位置偏差(Location bias)。如果試驗研究人員選擇在出版物中報告測量結果，那麼結果的報告偏差就會存在。若試驗結果不符合預期或不受歡迎，就可能出現這種偏差。這將使統合分析的結果具有誤導性。

(Showme補充說明：Location bias意指有些醫學期刊資料庫是比較容易被存取的，如某些open access的資料庫，所以發表在這些資料庫期刊的研究相較下就容易被發現，納進來做統合分析。有些醫學期刊資料庫不容易被獲取，裡面發表的文獻被納入統合分析的機會就比較低。)

　　漏斗圖已於之前介紹過[3]，被認為是一種簡單的圖形檢測方式，可用在統合分析檢測報告偏差。漏斗圖是統合分析中包含的試驗的效果估計值相對於樣本量(或樣本量的函數)的散佈圖。點的散佈情形預計會近似於一個漏斗，並以總效果估計值為對稱中心。若存在報告偏差，漏斗圖會傾斜，形狀不對稱。儘管該圖可能檢測到偏差，但可能無法確定存在哪些偏差。然而，不對稱的漏斗圖不應等同於發表偏差。漏斗圖的不對稱可能是由其他原因造成的，包括試驗中糟糕的方法學設計——例如，未能隱藏分配過程。上圖為上述呼吸器相關肺炎(每日口服抗生素或抗菌藥物合在一起看)統合分析的漏斗圖(圖)。漏斗圖的檢查表明，點的分散不對稱，研究人員認為，此乃由於未發表的小型研究(small studies)所引起。這些研究發現口服滅菌不如沒有預防的效果。然而，對漏斗圖對稱性的評估是主觀的，可能是一種不可靠的研究方法。已經有人提出用正式的統計檢驗來檢驗漏斗圖的不對稱性。包括Egger’s test。該檢驗結合了傳統的統計假設檢驗，虛無假設表示漏斗圖中點的散點對稱，對立假設表示不對稱。對於上述統合分析，Egger’s test不顯著(P=0.11)，因此可以得出對稱性存在的結論。這與肉眼觀察漏斗圖形成對比，漏斗圖顯示不對稱。然而，對於漏斗圖不對稱的形式檢驗的檢定力(power)相對較低，容易出現Type II error，即當存在不對稱時，無法拒絕虛無假設。因此，即使Egger’s test沒有提供漏斗圖不對稱的證據，報告偏差可能仍然存在。根據經驗，僅建議對至少10個研究的統合分析進行漏斗圖不對稱的正式檢驗，因為當納入的研究較少時，該檢驗的檢定力可能過低。這種形式檢驗只能表明漏斗圖是否存在不對稱，而不能表明可能存在哪些偏差。

　　試驗方案的註冊現在是在許多期刊上發表的一項要求。這可能會大大減少報告偏差的存在。此外，國際醫學雜誌編輯委員會現在積極鼓勵所有試驗的發表，無論其結果的方向和性質為何。