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子群體分析與交互作用檢定：
重要性及如何避免常見錯誤

陳秀敏

前言

分層分析為流行病學與臨床研究十分常見且重要之分析方式。分層分析是較廣泛的概念，包含各種分組分析的方法，其中最廣為人知的應用是作為控制干擾因子的方式之一。藉由將類別變數之干擾因子（如性別）分組後，個別進行介入/暴露因子與結局變數的關係，透過分組提高組內可比較性，排除來自於該因子變異之干擾。而子群體分析則可視為分層分析的一種應用，特別強調在不同特徵的群體中評估治療效果。分層分析的應用場景不僅能用來排除干擾和評估治療效果，還包括檢測因子間的交互作用，以及作為敏感性分析的手段，檢視介入/暴露因子與結局變數關係是否穩健。在實務應用上，分層分析與子群體分析兩詞常見混用，研究者不需過度拘泥於用詞，重要的是明確分析目的，並確保正確使用、分析與解讀結果。

本文將透過具體研究範例，說明子群體分析在臨床治療效果評估應用時的注意事項及常見錯誤。

本人拙作”ChatGPT於系統性文獻回顧和統合分析之應用”於#台灣護理學會發行之護理雜誌 2024年10月71卷 5期刊登，歡迎大家批評指教。往後會陸續發表本系列內容，也請大家持續關注。Hope u enjoy it & Happy Chinese New Year！

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本文整理自：Ferreira, Juliana Carvalho, and Cecilia Maria Patino. "Subgroup analysis and interaction tests: why they are important and how to avoid common mistakes." Jornal Brasileiro de Pneumologia 43.03 (2017): 162-162.全文連結

研究範例：

一項隨機臨床試驗比較維生素C與安慰劑對孕婦吸菸者所生新生兒肺功能的改善效果，並測試此效果是否因孕婦基因型而有差異。(1) 研究結果顯示維生素C可改善新生兒的肺功能（TPTEF:TE比值0.383對0.345；p=0.006），且對於具有特定基因型的孕婦之新生兒，效果更強（p-interaction<0.001）。(1)

背景（Background）

在進行臨床試驗時，研究者會檢定介入措施對研究母群體之影響，也常在依據受試者基線特徵（如人口學變項、預後因子）劃分的子群體中，檢視介入措施對結果的影響。

該目的為了解介入措施的效果是否在不同子群體分類中有所差異；以本例來說，即為基因型子群。若介入措施對結果的影響在不同子群體中明顯不同，稱之為「效應因子存在效應修飾（effect modification）」。在統計上，通常會採用多變項模型進行「交互作用檢定（test for interaction）」，以評估子群體間的效果是否有統計顯著差異；若p值顯著，便可推論此介入措施在不同子群體下之效果確實不同（以此例為母親基因型）。

了解治療在各子群體間的效果具有臨床意義，有助於找出對介入措施反應更好或更差的病人族群。然而，進行子群體分析時需謹慎，以免犯下導致偽陰性或偽陽性結果之常見錯誤，尤其在未事先（a priori）於研究計畫中預先指定子群體分析時。

常見錯誤之一為「各子群中分別進行治療組與對照組的比較」：例如，在不同基因型組別分別比較維生素C與安慰劑對新生兒肺功能的影響。此作法不正確，因為它涉及多重檢定（multiple testing）。理想上，若想檢定基因型子群體間的差異，只需要一次「交互作用」的檢定，而非對每個子群體各做一次檢定。一旦多次進行統計檢定，就不能再使用原本p<0.05的顯著水準；例如，若有2次檢定，就必須將p值閾值除以2（p<0.025）。(2) 若我們仍使用p<0.05，則會高估子群體差異的發現率。

另一個子群體分析的挑戰為，結果可能顯示子群體間有差異的趨勢，但因為各子群的樣本數過小，無法達到統計顯著（見圖1）。

subgroup analysis and common errors

source: Ferreira, Juliana Carvalho, and Cecilia Maria Patino. "Subgroup analysis and interaction tests: why they are important and how to avoid common mistakes." Jornal Brasileiro de Pneumologia 43.03 (2017): 162-162.

子群體分析建議 (Subgroup analysis tips)

1️⃣ 事先規劃 (a priori)

挑選少數與研究問題高度相關的子群，並說明挑選理由。

2️⃣ 正確的統計方法

切勿在每個子群中分別比較治療組與對照組的效果。應使用特定的統計檢定（如交互作用檢定）來判斷介入效果與定義子群的變項之間是否存在交互作用，最好在統計專家協助下完成。

3️⃣ 結果驗證

在臨床實務上做出改變之前，應在其他研究中複現子群分析結果。

Reference

McEvoy CT, Schilling D, Clay N, Jackson K, Go MD, Spitale P, et al. Vitamin C supplementation for pregnant smoking women and pulmonary function in their newborn infants: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(20):2074-82. https://doi.org/10.1001/jama.2014.5217
Wang R, Lagakos SW, Ware JH, Hunter DJ, Drazen JM. Statistics in medicine--reporting of subgroup analyses in clinical trials. N Engl J Med. 2007;357(21):2189-94. https://doi.org/10.1056/NEJMsr077003